Ингибиторы KRAS при раке легких: Все о новых методах лечения, дающих надежду

Последнее обновление: 15 января 2024 г.

Ингибиторы KRAS при раке легких: Все о новых методах лечения, дающих надежду

Вы можете легально получить доступ к новым лекарствам, даже если они не одобрены в вашей стране.

Узнайте, как

Если вы или ваши близкие больны раком легких, вы, вероятно, уже знакомы с термином KRAS. Если это так, или вы новичок в этой теме, то вы попали по адресу. 

В этой статье мы расскажем все, что вам нужно знать о мутациях KRAS и ингибиторах KRAS, включая то, как они работают и как они меняют ландшафт лечения рака легких.

Онкоген KRAS и его мутации

KRAS - сокращение от гомолога вирусного онкогена саркомы крысы Кирстена. Как и другие онкогены, KRAS обладает способностью превращать клетки в раковые при определенных обстоятельствах [1]. Эти обстоятельства часто связаны с мутациями онкогена - то есть с мутациями KRAS.

Неизмененная, естественная форма KRAS известна как KRAS дикого типа. Он производит белок, который сигнализирует клеткам, что они должны расти, размножаться или умереть. 

Когда происходит мутация KRAS, белок, вырабатываемый онкогеном KRAS, становится сверхактивным. Он посылает сигналы клеткам, заставляя их расти и распространяться в организме [2].

Типы мутаций KRAS при раке легкого

Мутации KRAS встречаются в 20-40% всех случаев рака легкого [4]. Существует несколько типов мутаций KRAS. Однако, когда речь идет о раке легкого, наиболее распространенными мутациями являются KRAS G12C, G12D и G12V. Они составляют 33,6%, 23,9% и 22,1% от общего числа мутаций KRAS, соответственно [3].

 

 

мутации красмутации крас
Источник: Frontiers in Oncology

Стандартные методы лечения рака легких с KRAS-мутацией

Первая линия лечения рака легкого одинакова для пациентов с мутацией KRAS и без нее. Стандартные курсы лечения включают хирургию, облучение, химиотерапию, иммунотерапию или их комбинацию [5].

Помогает ли химиотерапия при мутациях KRAS?

Для некоторых пациентов стандартные методы лечения могут дать положительные результаты. Результаты варьируются от одного пациента к другому. Некоторые исследования показывают, что иммунотерапия может быть более эффективной, чем химиотерапия, в борьбе с KRAS-мутированным НСКЛК. Действительно, KRAS-мутантный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), по-видимому, отвечает на иммунотерапию так же хорошо, как и не KRAS-мутантный НМРЛ [6]. 

Но что делать с пациентами, у которых стандартные курсы лечения не принесли (достаточного) успеха? До 2021 года не существовало других вариантов лечения второй линии для пациентов с NSCLC с мутациями KRAS.

Теперь появился новый вид лечения. Это ингибиторы KRAS. 

Ингибиторы KRAS: Больше не несбыточная мечта

На протяжении десятилетий прямое воздействие на мутантные белки KRAS было сложной задачей для исследователей рака. Частично это связано с природой KRAS. Его маленькая и неглубокая поверхность затрудняет связывание с ним малых молекул [7]. Кроме того, каждый тип мутации KRAS требует своего подхода. То, что работает на KRAS G12C, не обязательно будет работать на KRAS G12D или KRAS G12V.

На протяжении многих лет велись поиски непрямых ингибиторов KRAS. Некоторые пытались прервать мембранное расположение KRAS. Другие пытались вмешаться во взаимодействие между KRAS и его эффекторными белками. Все эти непрямые подходы не дали впечатляющих результатов [7].

Именно поэтому появление первых одобренных прямых ингибиторов KRAS является крупнейшим прорывом в лечении KRAS-мутантного NSCLC.

новые ингибиторы красновые ингибиторы крас

Ингибиторы KRAS для KRAS G12C 

Благодаря динамическому механизму циклирования нуклеотидов KRAS быстро переключается между "активным" и "неактивным" состоянием, т.е. состоянием, когда он посылает в клетки сигналы роста, или состоянием, когда он этого не делает. Когда происходит мутация KRAS G12C, KRAS "застревает" в активном сигнальном состоянии [8].

Исследователи уже давно пытаются достичь с помощью ингибиторов KRAS G12C стабилизации KRAS в неактивном состоянии. 

В настоящее время существует два одобренных ингибитора KRAS G12C, которые достигают этой цели. Один из них - Sotorasib (также известный как Lumakras ), а другой - Адаграсиб (также известный как Кразати).

Sotorasib (Lumakras)

После одобрения FDA в 2021 году препарат Sotorasib был одобрен во многих других регионах мира. Он используется в качестве терапии второй линии для пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией KRAS G12C.

Sotorasib также проходит испытания на пациентах с другими видами рака с мутацией KRAS G12C - например, раком поджелудочной железы или колоректальным раком. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы понять потенциал Sotorasib в лечении других типов рака.

Если Sotorasib не одобрен в вашей стране, вы все равно можете получить к нему доступ, если у вас есть рецепт. Узнайте, как мы можем помочь вам получить доступ к Sotorasib.

Адаграсиб (Кразати)

Адаграсиб - более новый препарат, чем Sotorasib. Пока он одобрен только в США, но его первые результаты весьма многообещающи. 

Как и Sotorasib, адаграсиб применяется у пациентов с прогрессирующим НСПК, у которых стандартные методы лечения, такие как химиотерапия или иммунотерапия, не дали достаточных результатов. 

Между Sotorasib и адаграсибом есть небольшие различия. Однако в целом оба ингибитора KRAS G12C действуют одинаково.

Если препарат Адаграсиб не одобрен в вашей стране, вы все равно можете получить к нему доступ, если у вас есть рецепт. Узнайте, как мы можем помочь вам получить доступ к адаграсибу.

Ингибиторы KRAS для KRAS G12D

В настоящее время не существует одобренного ингибитора KRAS, направленного именно на мутацию KRAS G12D. Однако в разработке находится несколько ингибиторов, включая TH-Z835, TH-Z827, KD-8 и MRTX1133 [11]. Некоторые из них находятся на очень ранних стадиях разработки. MRTX1133 является наиболее перспективным ингибитором KRAS G12D. Он был допущен к клиническим испытаниям фазы 1 [10].

Ингибиторы Pan-KRAS

В настоящее время также разрабатывается новый тип ингибиторов KRAS. Известные как ингибиторы pan-KRAS, эти препараты направлены на одновременное воздействие на несколько мутаций KRAS [12]. Среди разрабатываемых ингибиторов Pan-KRAS - BI 1701963 и RMC-6236. В настоящее время также изучается возможность применения BI 1701963 в комбинации с Lumakras (sotorasib) [13].

Резистентность к ингибиторам KRAS

Ингибиторы KRAS показывают положительные клинические результаты. К сожалению, раковые клетки со временем вырабатывают механизмы резистентности к этим таргетным препаратам. Например, путем дальнейших мутаций KRAS, которые не позволяют лекарству должным образом связываться с молекулой KRAS.

В результате, даже у пациентов, чьи опухоли стабилизировались или уменьшились под действием ингибиторов KRAS, через некоторое время может произойти прогрессирование заболевания [14].

Исследователи рассматривают различные способы борьбы с резистентностью к ингибиторам KRAS. Некоторые из них включают комбинированную терапию и чередование использования различных ингибиторов [15]. Ингибиторы Pan-KRAS также могут сыграть определенную роль в решении проблемы резистентности к ингибиторам KRAS. Однако для определения оптимального подхода необходимо больше данных.  

Заключительные слова об ингибиторах KRAS

Проблемы лечения мутаций KRAS при раке легких еще далеки от завершения. Однако для пациентов с ограниченными возможностями лечения ингибиторы KRAS открывают совершенно новый путь к надежде.

Поскольку ингибиторы KRAS и пан-ингибиторы KRAS набирают обороты, мы надеемся, что у пациентов с распространенным НСКЛ появится больше вариантов лечения. Как только новые методы лечения НСКЛ будут одобрены в любой точке мира, Everyone.org поможет вам получить доступ к ним повсеместно. Свяжитесь с нами, чтобы узнать больше. 

 

Свяжитесь с нами

 

Ссылки:

 

  1. Определение онкогена - NCI Словарь онкологических терминов - NCI. Национальный институт рака, Доступ 16 июня 2023 года.
  2. Определение гена KRAS - Словарь онкологических терминов NCI - NCI. Национальный институт рака, Доступ 16 июня 2023 года.
  3. Характеристика с мутантом KRAS является критически важным фактором в иммунотерапии и других множественных методах лечения немелкоклеточного рака легкого. Frontiers, 2 декабря 2021 г.
  4. KRAS-мутантный немелкоклеточный рак легкого: Сближение малых молекул и ингибирования иммунных контрольных точек. NCBI, 7 марта 2019 года.
  5. KRAS и рак легких. Американская ассоциация легких, 17 ноября 2022 года.
  6. Ван Геффен, Воутер Х. Эффективность иммунотерапии при KRAS-мутантном распространенном NSCLC: Реальное исследование в китайской популяции. Frontiers, 19 января 2023 г.
  7. Мутация KRAS: от не поддающегося лечению к поддающемуся лечению рака. Сигнальная трансдукция и целенаправленная терапия, 15 ноября 2021 года. 
  8. KRAS-направленная терапия удваивается как компонент иммунотерапии. Национальный институт рака, 31 октября 2022 года.
  9. Такер, Николь. Лечение с помощью нового ингибитора KRAS начинается в исследовании фазы 1/1B, COVALENT-10. Targeted Oncology, 19 января 2023 года.
  10. Мирати объявляет о получении разрешения на проведение IND от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, позволяющего начать фазу 1 для первого в своем классе перорального селективного ингибитора KRASG12D, MRTX1133. PR Newswire, 19 января 2023 года.
  11. Таргетная терапия KRAS G12D при раке поджелудочной железы: Завоевана ли крепость? Frontiers, 8 ноября 2022 года.
  12. Расширение сферы применения прецизионной онкологии путем лечения всех мутантов KRAS. Cancer Discovert, 01 апреля 2022 года.
  13. BI вступает в сотрудничество с Amgen. Boehringer Ingelheim, 16 сентября 2021 года.
  14. Резистентность к ингибиторам KRASG12C при немелкоклеточном раке легкого. NCBI, 24 декабря 2021 года.
  15. Следующие шаги для ингибиторов KRAS сосредоточены на борьбе с резистентностью. OncLive, 17 января 2022 г.