Ингибиторы KRAS при раке легкого: Все о новых методах лечения, дающих надежду

Последнее обновление: 15 января 2024 г.

Ингибиторы KRAS при раке легкого: Все о новых методах лечения, дающих надежду

Вы можете легально получить доступ к новым лекарствам, даже если они не одобрены в вашей стране.

Узнайте, как

Если вы или кто-то из ваших близких страдает раком легких, вы, вероятно, уже знакомы с термином KRAS. Если это так, или вы новичок в этой теме, вы попали по адресу. 

В этой статье мы расскажем все, что вам нужно знать о мутациях KRAS и ингибиторах KRAS, в том числе о том, как они работают и как меняют картину лечения рака легких.

Онкоген KRAS и его мутации

KRAS - сокращение от гомолога вирусного онкогена саркомы крысы Кирстена. Как и другие онкогены, KRAS обладает способностью превращать клетки в раковые при определенных обстоятельствах [1]. Эти обстоятельства часто связаны с мутациями онкогена - то есть с мутациями KRAS.

Неизмененная, естественная форма KRAS известна как KRAS дикого типа. Он вырабатывает белок, который сигнализирует клеткам, что они должны расти, размножаться или умереть. 

Когда происходит мутация KRAS, белок, вырабатываемый онкогеном KRAS, становится сверхактивным. Он посылает сигналы клеткам, заставляя их расти и распространяться по организму [2].

Типы мутаций KRAS в раке легкого

Мутации KRAS встречаются в 20-40% всех случаев рака легкого [4]. Существует несколько типов мутаций KRAS. Однако при раке легкого наиболее часто встречаются мутации KRAS G12C, G12D и G12V. На их долю приходится 33,6 %, 23,9 % и 22,1 % всех мутаций KRAS, соответственно [3].

 

 

мутации красмутации крас
Источник: Frontiers in Oncology

Стандартные методы лечения KRAS-мутированного рака легкого

Первая линия лечения рака легкого одинакова для пациентов с мутацией KRAS и без нее. Стандартные курсы лечения включают хирургию, облучение, химиотерапию, иммунотерапию или их комбинацию [5].

Помогает ли химиотерапия при мутациях KRAS?

Для некоторых пациентов стандартные методы лечения могут дать положительные результаты. Результаты лечения варьируются от пациента к пациенту. Некоторые исследования показывают, что иммунотерапия может быть более эффективной, чем химиотерапия, в борьбе с KRAS-мутированным НСКЛ. Более того, KRAS-мутантный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), похоже, отвечает на иммунотерапию так же хорошо, как и НМРЛ без KRAS-мутации [6]. 

Но как быть с пациентами, у которых стандартные курсы лечения не принесли успеха (достаточного)? До 2021 года не существовало других вариантов лечения второй линии для пациентов с НСКЛ с мутацией KRAS.

Теперь появился новый вид лечения. Это ингибиторы KRAS. 

Ингибиторы KRAS: Больше не несбыточная мечта

На протяжении десятилетий прямое воздействие на мутантные белки KRAS было сложной задачей для исследователей рака. Отчасти это связано с природой KRAS. Его маленькая и неглубокая поверхность затрудняет связывание с ним малых молекул [7]. Кроме того, каждый тип мутации KRAS требует своего подхода. То, что работает с KRAS G12C, не обязательно сработает с KRAS G12D или KRAS G12V.

На протяжении многих лет велись поиски непрямых ингибиторов KRAS. Некоторые из них пытались прервать мембранное расположение KRAS. Другие пытались вмешаться во взаимодействие между KRAS и его эффекторными белками. Все эти непрямые подходы не дали впечатляющих результатов [7].

Именно поэтому появление первых одобренных прямых ингибиторов KRAS является крупнейшим прорывом в лечении KRAS-мутирующего НСКЛ.

новые ингибиторы красновые ингибиторы крас

Ингибиторы KRAS для KRAS G12C 

Благодаря динамическому механизму циклирования нуклеотидов KRAS быстро переключается между "активным" и "неактивным" состоянием, то есть состоянием, когда он посылает клеткам сигналы роста, и состоянием, когда он этого не делает. Когда происходит мутация KRAS G12C, KRAS "застревает" в активном сигнальном состоянии [8].

Исследователи уже давно пытаются добиться с помощью ингибиторов KRAS G12C стабилизации KRAS в неактивном состоянии. 

В настоящее время существует два одобренных ингибитора KRAS G12C, которые достигают этой цели. Один из них - Sotorasib (также известный как Lumakras), а другой - Адаграсиб (также известный как Кразати).

Sotorasib Lumakras)

С момента одобрения препарата FDA в 2021 году Sotorasib был одобрен во многих других регионах мира. Он используется в качестве терапии второй линии для пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией KRAS G12C.

Sotorasib также тестируется на пациентах с другими типами рака с мутацией KRAS G12C - например, раком поджелудочной железы или колоректальным раком. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы понять потенциал Sotorasib в лечении других типов рака.

Если Sotorasib не одобрен в вашей стране, вы все равно можете получить доступ к нему, если у вас есть рецепт. Узнайте , как мы можем помочь вам получить доступ к Sotorasib.

Адаграсиб (Кразати)

Адаграсиб - более новый препарат, чем Sotorasib. Пока он одобрен только в США, но его первые результаты весьма многообещающи. 

Как и Sotorasib, адаграсиб применяется у пациентов с распространенным НСКЛ, у которых стандартные методы лечения, такие как химиотерапия или иммунотерапия, не дали достаточных результатов. 

Между Sotorasib и адаграсибом есть небольшие различия. Однако в целом оба ингибитора KRAS G12C действуют одинаково.

Если препарат Адаграсиб не одобрен в вашей стране, вы все равно можете получить доступ к нему, если у вас есть рецепт. Узнайте , как мы можем помочь вам получить доступ к Адаграсибу.

Ингибиторы KRAS для KRAS G12D

В настоящее время не существует одобренного ингибитора KRAS, направленного именно на мутацию KRAS G12D. Однако в разработке находится несколько ингибиторов, в том числе TH-Z835, TH-Z827, KD-8 и MRTX1133 [11]. Некоторые из них находятся на очень ранних стадиях разработки. MRTX1133 - наиболее перспективный ингибитор KRAS G12D, находящийся в разработке. Он был допущен к клиническим испытаниям 1 фазы [10].

Ингибиторы пан-KRAS

В настоящее время также разрабатывается новый тип ингибиторов KRAS. Эти препараты, известные как пан-KRAS-ингибиторы, направлены на одновременное воздействие на несколько мутаций KRAS [12]. Среди разрабатываемых ингибиторов Pan-KRAS - BI 1701963 и RMC-6236. В настоящее время также изучается возможность использования BI 1701963 в комбинации с Lumakras sotorasib) [13].

Резистентность к ингибиторам KRAS

Ингибиторы KRAS демонстрируют положительные клинические результаты. К сожалению, раковые клетки со временем вырабатывают механизмы резистентности к этим таргетным препаратам. Например, за счет дополнительных мутаций KRAS, которые не позволяют препарату должным образом связываться с молекулой KRAS.

В результате даже у пациентов, чьи опухоли стабилизировались или уменьшились под действием ингибиторов KRAS, через некоторое время может произойти прогрессирование заболевания [14].

Исследователи рассматривают различные способы борьбы с резистентностью к ингибиторам KRAS. Некоторые из них включают комбинированную терапию и чередование использования различных ингибиторов [15]. Пан-KRAS ингибиторы также могут сыграть свою роль в решении проблемы резистентности к ингибиторам KRAS. Однако для определения оптимального подхода необходимо больше данных.  

Заключительные слова об ингибиторах KRAS

Проблемы лечения мутаций KRAS в раке легких еще далеки от завершения. Однако для пациентов с ограниченными возможностями лечения ингибиторы KRAS открывают новые перспективы.

Поскольку ингибиторы KRAS и пан-ингибиторы KRAS набирают обороты, мы надеемся, что у пациентов с распространенным НСКЛ появится больше вариантов лечения. Как только новые методы лечения НСКЛ будут одобрены в любой точке мира, Everyone.org поможет вам получить к ним доступ. Свяжитесь с нами, чтобы узнать больше. 

 

Свяжитесь с нами

 

Ссылки:

 

  1. Определение онкогена - NCI Словарь онкологических терминов - NCI. Национальный институт рака, доступ 16 июня 2023 года.
  2. Определение гена KRAS - NCI Словарь онкологических терминов - NCI. Национальный институт рака, доступ 16 июня 2023 года.
  3. Характеристика мутанта KRAS является критически важным фактором в иммунотерапии и других многосторонних методах лечения немелкоклеточного рака легкого. Frontiers, 2 декабря 2021 г.
  4. KRAS-мутантный немелкоклеточный рак легкого: Конвергенция малых молекул и ингибирование иммунных контрольных точек. NCBI, 7 марта 2019 г.
  5. KRAS и рак легких. Американская легочная ассоциация, 17 ноября 2022 г.
  6. Ван Геффен, Воутер Х. Эффективность иммунотерапии при KRAS-мутантном распространенном НСКЛ: Реальное исследование в китайской популяции. Frontiers, 19 января 2023 г.
  7. Мутация KRAS: от не поддающегося лечению к поддающемуся лечению рака. Сигнальная трансдукция и таргетная терапия, 15 ноября 2021 г. 
  8. KRAS-таргетная терапия удваивается в качестве компонента иммунотерапии. Национальный институт рака, 31 октября 2022 года.
  9. Такер, Николь. Лечение новым ингибитором KRAS начинается в исследовании фазы 1/1B, COVALENT-10. Targeted Oncology, 19 января 2023 г.
  10. Мирати объявила о получении разрешения на проведение IND от Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США, что позволит начать фазу 1 первого в своем классе перорального селективного ингибитора KRASG12D, MRTX1133. PR Newswire, 19 января 2023 г.
  11. Таргетная терапия KRAS G12D при раке поджелудочной железы: Завоевана ли крепость? Frontiers, 8 ноября 2022 года.
  12. Расширение сферы применения прецизионной онкологии за счет лечения всех мутантов KRAS. Cancer Discovert, 01 апреля 2022 года.
  13. BI вступает в сотрудничество с Amgen. Boehringer Ingelheim, 16 сентября 2021 г.
  14. Резистентность к ингибиторам KRASG12C при немелкоклеточном раке легкого. NCBI, 24 декабря 2021 г.
  15. Следующие шаги для ингибиторов KRAS направлены на борьбу с резистентностью. OncLive, 17 января 2022 г.